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CALAN SR (Verapamil-Hydrochlorid) Retard-Oral Caplets BESCHREIBUNG CALAN SR (Verapamil-Hydrochlorid) ist ein Calcium-Ionen-Einstrom-Inhibitor (slow-Kanalblocker oder Calcium-Ionen-Antagonist). CALAN SR ist für die orale Verabreichung als hellgrün erhältlich, kapselförmige, erzielte, Filmtabletten (Tabletten), die 240 mg Verapamil-Hydrochlorid; als hellrosa, oval, erzielte, Filmtabletten (Tabletten) mit 180 mg Verapamil-Hydrochlorid; und als Licht violet, oval, Filmtabletten (Caplets), enthaltend 120 mg Verapamil-Hydrochlorid. Die Caplets sind für die verzögerte Freisetzung des Arzneimittels in den Gastrointestinaltrakt bestimmt; Retard-Eigenschaften nicht verändert werden, wenn die Caplet in zwei Hälften geteilt ist. Die Strukturformel von Verapamil HCl ist: Benzolacetonitril, α - [3 - [[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino] propyl] -3,4-dimethoxy-α - (1-methylethyl) hydrochlorid Verapamil HCl ist ein fast weißes, kristallines Pulver, praktisch frei von Geruch, mit einem bitteren Geschmack. Es ist löslich in Wasser, Chloroform und Methanol. Verapamil HCl nicht chemisch mit anderen cardio Drogen bezogen. Inaktive Bestandteile umfassen Alginat, Carnaubawachs, Hypromellose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Talk, Titandioxid, und Färbemittel: 240 mg D-120 und 180 mg-Eisenoxid. KLINISCHE ARZNEIMITTELLEHRE CALAN (Verapamil-HCl) ist ein Calciumion Einstrom Inhibitor (slow-Kanalblocker oder Calcium-Ionen-Antagonist), die durch Modulation des Zustroms von ionischem Calcium durch die Zellmembran der arteriellen glatten Muskulatur sowie in conductile und Kontraktions myocardial seine pharmakologische Wirkung ausübt, Zellen. Wirkmechanismus Essentielle Hypertonie Verapamil übt antihypertensive Wirkung von systemischen Gefäßwiderstand abnimmt, in der Regel ohne orthostatische Blutdruckabfall oder Reflex-Tachykardie; Bradykardie (Rate von weniger als 50 Schläge / min) ist selten (1,4%). Während isometrischen oder dynamische Bewegung, nicht CALAN nicht systolische Herzfunktion bei Patienten mit normaler Herzfunktion verändern. CALAN ändert nichts Gesamtkalziumspiegel im Serum. ein Bericht vorgeschlagen jedoch, dass über dem normalen Bereich Kalziumspiegel die therapeutische Wirkung von CALAN verändern können. Andere pharmakologische Aktionen von CALAN gehören die folgenden CALAN dilatiert den Haupt Koronararterien und koronaren Arteriolen, sowohl in normalen und ischämischen Regionen und ist ein potenter Inhibitor der Koronararterien-Spasmus, ob spontan oder Ergonovin-induziert. Diese Eigenschaft erhöht myokardialen Sauerstoffzufuhr bei Patienten mit Spasmus der Koronararterien und ist verantwortlich für die Wirksamkeit von CALAN in vasospastischer (Prinzmetal-Variante) sowie instabile Angina pectoris in Ruhe. Ob dieser Effekt eine Rolle in der klassischen Anstrengung Angina spielt, ist nicht klar, aber Studien der Belastungstoleranz haben nicht eine Erhöhung der maximalen Betriebsgeschwindigkeit Druckprodukt, ein weithin akzeptiertes Maß der Sauerstoffausnutzung gezeigt. Dies legt nahe, dass im Allgemeinen, Linderung von Spasmen oder Dilatation der Koronararterien ist kein wichtiger Faktor in klassischen Angina pectoris. CALAN reduziert regelmäßig die gesamte systemische Widerstand (Nachlast), gegen die das Herz von dilating peripheren Arteriolen in Ruhe und bei einem gegebenen Niveau der Übung funktioniert. Die elektrische Aktivität über den AV-Knoten hängt zu einem nicht unerheblichen Teil auf Calcium-Einstrom durch den langsamen Kanal. Durch die Verringerung der Einstrom von Calcium, verlängert CALAN die effektive Refraktärperiode innerhalb des AV-Knoten und verlangsamt die AV-Leitung in einer Rate bezogen. Normaler Sinusrhythmus ist in der Regel nicht betroffen, aber bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, CALAN kann mit Sinus-Knoten Impulserzeugung stören und kann Sinusarrest oder sinuatrialer Block induzieren. AV-Block kann bei Patienten auftreten, ohne Leitungsstörungen bereits existierenden (siehe Warnungen). CALAN nicht die normale Vorhof-Aktionspotential oder intraventrikulären Leitungszeit verändern, sondern drückt Amplitude, Geschwindigkeit der Depolarisation und Leitung bei depressiven Vorhoffasern. CALAN kann die anterograde effektive Refraktärzeit des Zubehör Bypass-Darm-Trakt zu verkürzen. Beschleunigung der Kammerfrequenz und / oder Kammerflimmern bei Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und einem koexistierenden Zubehör AV-Weg nach der Verabreichung von Verapamil (siehe WARNHINWEISE) berichtet. CALAN hat eine lokale anästhetische Wirkung, die die des Procain auf äquimolarer Basis 1,6-fache beträgt. Es ist nicht bekannt, ob diese Aktion bei den Dosen beim Menschen verwendet, wichtig ist. Pharmakokinetik und Metabolismus Mit sofortiger Freisetzung Formulierung, mehr als 90% der oral verabreichten Dosis von CALAN absorbiert wird. Wegen der raschen Biotransformation von Verapamil während seines ersten Durchgang durch den Pfortaderkreislauf, Bioverfügbarkeit liegt im Bereich von 20% bis 35%. Maximale Plasmakonzentrationen werden zwischen 1 und 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Chronische orale Verabreichung von 120 mg Verapamil HCl führte alle 6 Stunden der Plasmaspiegel von Verapamil im Bereich von 125 bis 400 ng / ml, mit höheren Werten gelegentlich berichtet. Eine nichtlineare Beziehung zwischen der verabreichten Dosis Verapamil und Verapamil Plasmaspiegel vorhanden ist. In frühen Dosistitration mit Verapamil, besteht eine Beziehung zwischen Verapamil Plasmakonzentration und die Verlängerung des PR-Intervalls. Doch während die chronische Verabreichung kann diese Beziehung verschwinden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit in Einzeldosis-Studien reichten von 2,8 bis 7,4 Stunden. In eben diesen Studien nach wiederholter Dosierung, die Halbwertszeit erhöht auf einen Bereich von 4,5 bis 12,0 Stunden (nach weniger als 10 aufeinanderfolgende Dosen 6 Stunden auseinander). Die Halbwertszeit von Verapamil kann während der Titration zu erhöhen. Keine Beziehung wurde zwischen der Plasmakonzentration von Verapamil und einer Senkung des Blutdrucks festgestellt. Altern kann die Pharmakokinetik von Verapamil beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei älteren Patienten verlängert werden. In Mehrfachdosis-Studien unter Fastenbedingungen, die Bioverfügbarkeit, gemessen anhand der AUC, von CALAN SR war ähnlich CALAN (sofortige Freilassung); Absorptionsraten waren natürlich anders. In einer randomisierten, Einzeldosis, mit Crossover-Studie gesunden Probanden, die Verabreichung von 240 mg CALAN SR mit Nahrung produziert Plasma-Spitzen Verapamil Konzentrationen von 79 ng / ml; Zeit Plasma Verapamil-Konzentration von 7,71 Stunden zu Spitze; und AUC (0-24 h) von 841 ng ∙ h / mL. Wenn CALAN SR zum Fasten Patienten verabreicht wurde, war die Spitzenplasmakonzentration Verapamil 164 ng / ml; Zeit zu Spitzenplasma Verapamil-Konzentration betrug 5,21 Stunden; und AUC (0-24 h) war 1478 ng ∙ h / mL. Ähnliche Ergebnisse wurden für Plasma Norverapamil demonstriert. Lebensmittel erzeugt somit verringerte Bioverfügbarkeit (AUC), jedoch eine schmalere Spitze-Trog-Verhältnis. Gute Korrelation von Dosis und Wirkung ist nicht verfügbar, aber kontrollierten Studien von CALAN SR haben die Wirksamkeit von Dosen ähnlich wie bei den wirksamen Dosen von CALAN (sofortige Freisetzung) gezeigt. Bei gesunden Männern erfährt oral verabreicht CALAN umfangreiche Stoffwechsel in der Leber. Zwölf Metaboliten wurden im Plasma identifiziert; alle außer Norverapamil sind nur in Spuren vorhanden. Norverapamil kann Steady-State-Plasmakonzentrationen annähernd gleich selbst diejenigen von Verapamil erreichen. Die Herz-Kreislauf-Aktivität von Norverapamil scheint, dass von Verapamil etwa 20% liegt. Etwa 70% einer verabreichten Dosis ausgeschieden als Metaboliten im Urin und 16% oder mehr im Kot innerhalb von 5 Tagen. Über 3% bis 4% im Urin unverändert ausgeschieden. Etwa 90% an Plasmaproteine ​​gebunden. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz, den Stoffwechsel von sofortiger Freisetzung Verapamil verzögert und Eliminationshalbwertszeit auf 14 bis 16 Stunden verlängert (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN); das Verteilungsvolumen erhöht und die Plasma-Clearance zu etwa 30% des normalen reduziert. Verapamil-Clearance-Werte deuten darauf hin, dass Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit einem Drittel der oralen Tagesdosis therapeutischen Verapamil Plasmakonzentrationen zu erreichen kann bei Patienten mit normaler Leberfunktion erforderlich. Nach vier Wochen der oralen Dosierung (120 mg q. i.d.), Verapamil und Norverapamil-Spiegel wurden im Liquor mit geschätzten Verteilungskoeffizient von 0,06 für Verapamil und 0,04 für Norverapamil festgestellt. In zehn gesunden Männern, die orale Gabe von Verapamil (80 mg alle 8 Stunden für 6 Tage) und einer einzigen oralen Dosis von Ethanol (0,8 g / kg) führte zu einer 17% igen Anstieg der mittleren maximalen Ethanolkonzentrationen (106,45 97,24 mg ∙ hr / dL). Verapamil AUC waren positiv korreliert (r = 0,71) zu einer erhöhten Ethanol Blut AUC-Werte (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln). Hämodynamik und myokardiale Stoffwechsel CALAN reduziert Nachlast und Kontraktilität. Verbesserte linksventrikulären diastolischen Funktion bei Patienten mit idiopathischer Hypertrophe Subaortenstenose (IHSS) und solche mit koronarer Herzkrankheit wurde auch bereits mit CALAN beobachtet. Bei den meisten Patienten, einschließlich solcher mit organischen Herzerkrankungen, die negative inotrope Wirkung von CALAN wird durch Reduktion der Nachlast konterte und Herzindex ist in der Regel nicht reduziert. Jedoch bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (zB Lungenkeildruck über 20 mm Hg oder Ejektionsfraktion von weniger als 30%), oder bei Patienten, die beta-adrenergen Mitteln oder anderen cardiodepressive Medikamente, die Verschlechterung der ventrikulären Funktion Blockierung auftreten kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln). Lungenfunktion CALAN nicht induziert Bronchokonstriktion und daher nicht ventilatory Funktion beeinträchtigen. Indikationen und Gebrauch CALAN SR wird für die Behandlung von Hypertonie, den Blutdruck zu senken. Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko von tödlichen und nicht-tödlichen kardiovaskulären Ereignissen, vor allem Schlaganfällen und Herzinfarkten. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit Antihypertensiva aus einer Vielzahl pharmakologischer Klassen einschließlich dieser Droge gesehen. Kontrolle von hohem Blutdruck sollten Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagement, einschließlich, soweit angemessen, Lipidkontrolle, Diabetes-Management, antithrombotische Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzte Natriumaufnahme sein. Viele Patienten werden mehr als ein Medikament benötigen Blutdruck Ziele zu erreichen. Für spezifische Beratung über Ziele und Management finden Sie unter Richtlinien veröffentlicht, wie die von der National High Blood Pressure Education Program des Joint National Committee für Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC). Zahlreiche Antihypertensiva aus einer Vielzahl pharmakologischer Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurden in randomisierten kontrollierten Studien zur Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität und kann geschlossen werden, dass es die Blutdrucksenkung, und nicht eine andere pharmakologische Eigenschaft gezeigt die Drogen, das ist weitgehend für diese Leistungen verantwortlich. Die größte und beständigste kardiovaskulären Outcome Nutzen eine Verringerung des Risikos von Schlaganfällen war, aber Kürzungen bei Myokardinfarkt und kardiovaskuläre Mortalität haben auch regelmäßig gesehen. Erhöhte systolische oder diastolische Druck bewirkt das kardiovaskuläre Risiko erhöht, und die absolute Risikoerhöhung pro mmHg höher bei höheren Blutdruck, so dass auch geringere Kürzungen von schwerer Hypertonie erheblichen Nutzen bieten kann. Relative Risikoreduktion von Blutdrucksenkung ist ähnlich in Populationen mit absolute Risiko variierende, so dass der absolute Vorteil ist höher bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko unabhängig von deren Bluthochdruck sind (beispielsweise Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie) und solche Patienten wäre zu erwarten von aggressivere Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruck Ziel zu profitieren. Einige Antihypertensiva haben kleinere Blutdruckeffekte (als Monotherapie) in schwarzen Patienten, und viele Antihypertensiva haben zugelassenen Indikationen und Wirkungen (z auf Angina pectoris, Herzversagen oder diabetischen Nierenerkrankung). Diese Überlegungen kann die Auswahl der Therapie führen. KONTRA Verapamil HCl Tabletten sind kontraindiziert in: Schwere linksventrikulärer Dysfunktion (siehe Warnungen) Hypotension (systolischer Druck von weniger als 90 mm Hg) oder kardiogenem Schock Sick-Sinus-Syndrom (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen Herzschrittmacher) Zweit - oder AV-Block dritten Grades (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen Herzschrittmacher) Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und Zubehör Bypass-Darm-Trakt (zB Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong - Levine Syndrome) (siehe Warnungen) Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Verapamilhydrochlorid WARNHINWEISE Herzfehler Verapamil hat eine negative inotrope Wirkung, die bei den meisten Patienten durch seine Nachbelastung Reduktion kompensiert wird (verminderte systemische Gefäßwiderstand) Eigenschaften ohne Netz Beeinträchtigung der ventrikulären Leistung. In der klinischen Erfahrung mit 4954 Patienten, 87 (1,8%) entwickelten Herzinsuffizienz oder Lungenödem. Verapamil sollte bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (zB Auswurffraktion von weniger als 30%) oder mittelschwerer bis schwerer Symptome von Herzversagen und bei Patienten mit einem gewissen Grad der ventrikulären Dysfunktion vermieden werden, wenn sie einen beta-adrenergen Blocker erhalten (siehe Vorsichtsmaßnahmen , Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ). Patienten mit milder ventrikuläre Dysfunktion sollten, wenn möglich, mit optimalen Dosen von Digitalis und / oder Diuretika vor Verapamil Behandlung kontrolliert werden. (Hinweis Wechselwirkungen mit Digoxin unter Schutzmaßnahmen) Unterdruck Gelegentlich die pharmakologische Wirkung von Verapamil kann eine Senkung des Blutdrucks unter dem normalen Niveau, zu produzieren, die in Schwindel oder eine symptomatische Hypotonie führen kann. Die Inzidenz von Hypotonie bei 4954 Patienten in klinischen Studien eingeschrieben beobachtet wurde, war 2,5%. Bei hypertensiven Patienten ab, der Blutdruck unter normalen ungewöhnlich sind. Kipptischtest (60 Grad) war nicht in der Lage orthostatische Hypotonie zu induzieren. Erhöhte Leberenzyme Erhöhung der Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhungen in der alkalischen Phosphatase und Bilirubin berichtet worden. Solche Erhebungen sind manchmal vorübergehende gewesen und auch angesichts der fortgesetzten Behandlung mit Verapamil verschwinden. Mehrere Fälle von Verapamil im Zusammenhang mit hepatozellulären Schädigung wurden durch rechallenge nachgewiesen worden; die Hälfte von ihnen hatten klinische Symptome (Unwohlsein, Fieber und / oder im rechten oberen Quadranten Schmerzen) zusätzlich zur Erhöhung von SGOT, SGPT und alkalische Phosphatase. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion bei Patienten Verapamil ist daher klug. Zubehör Bypass-Darm-Trakt (Wolff-Parkinson-White oder Lown-Ganong - Levine) Einige Patienten mit paroxysmalem und / oder chronischem Vorhofflimmern oder Vorhofflattern und einer gleichzeitig vorhandenen Zubehör AV-Weg haben erhöhte anterograde Leitung über den akzessorischen Weg entwickelt, um den AV-Knoten zu umgehen, wodurch eine sehr schnelle ventrikuläre Antwort oder Kammerflimmern nach Erhalt intravenösen Verapamil (oder Digitalis) . Obwohl ein Risiko für diese mit oralen Verapamil auftretenden hat (siehe KONTRA) nicht bekannt ist, in Gefahr und seine Verwendung solcher Patienten, die orale Verapamil kann bei diesen Patienten sein kontraindiziert. Die Behandlung ist in der Regel DC-Kardioversion. Kardioversion wurde sicher und effektiv nach oraler CALAN verwendet. AV-Block Die Wirkung von Verapamil auf AV-Leitung und dem SA-Knoten kann zu asymptomatischen ersten Grades AV-Block und vorübergehende Bradykardie, manchmal durch Knoten Flucht Rhythmen begleitet. PR-Intervall-Verlängerung mit Verapamil Plasmakonzentrationen korreliert, vor allem während der frühen Titrierungsphase der Therapie. Höhere Grade der AV-Block waren jedoch selten (0,8%) beobachtet. So bezeichnete ersten Grades Block oder progressive Entwicklung der zweiten oder dritten Grades AV-Block, erfordert eine Verringerung der Dosierung oder in seltenen Fällen ein Absetzen von Verapamil HCl und Einrichtung geeigneter Therapie in Abhängigkeit von der klinischen Situation. Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS) Bei 120 Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (die meisten von ihnen feuerfeste oder intolerant gegenüber Propranolol), die in Dosen bis zu 720 mg / Tag Therapie mit Verapamil erhalten haben, wurden eine Vielzahl von schweren Nebenwirkungen gesehen. Drei Patienten starben in einem Lungenödem; Alle hatten schwere linksventrikuläre Obstruktion und in der Vergangenheit stets linksventrikulärer Dysfunktion. Acht weitere Patienten hatten Lungenödem und / oder schwere Hypotension; abnorm hoch (größer als 20 mm Hg) pulmonalen Wedge-Druck und eine Obstruktion des linksventrikulären Ausfluss markiert waren in den meisten dieser Patienten vorhanden. Die gleichzeitige Verabreichung von Chinidin (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln) ging der schwere Hypotension in 3 der 8 Patienten (von denen 2 Lungenödem entwickelt). Sinusbradykardie trat bei 11% der Patienten, zweiten Grades AV-Block in 4%, und Sinusarrest in 2%. Es muss klar sein, dass diese Gruppe von Patienten, die eine schwere Erkrankung mit einer hohen Sterblichkeitsrate hatte. Die meisten Nebenwirkungen gut auf eine Dosisreduktion, und nur selten tat Verapamil Einsatz abgebrochen werden müssen. VORSICHTSMASSNAHMEN General Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Da Verapamil stark von der Leber metabolisiert wird, sollte sie vorsichtig bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht werden. Schwere Leberfunktionsstörung verlängert die Eliminationshalbwertszeit von sofortiger Freisetzung Verapamil auf etwa 14 bis 16 Stunden; daher etwa 30% der Dosis an Patienten mit normaler Leberfunktion gegeben sollten diese Patienten verabreicht werden. Eine sorgfältige Überwachung für abnorme Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen von übermäßigem pharmakologischen Wirkungen (siehe Überdosierung) durchgeführt werden soll. Anwendung bei Patienten mit attenuierten (verminderte) neuromuskuläre Übertragung Es wurde berichtet, dass Verapamil neuromuskuläre Übertragung in Patienten mit Duchenne Muskeldystrophie abnimmt, und daß Verapamil verlängert Erholung von der neuromuskulären Blockierungsmittel Vecuronium. Es kann notwendig sein, die Dosierung von Verapamil zu verringern, wenn es an Patienten mit abgeschwächter neuromuskuläre Übertragung verabreicht wird. Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Etwa 70% einer verabreichten Dosis von Verapamil als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Verapamil wird nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Bis zum Vorliegen weiterer Daten zur Verfügung stehen, sollte Verapamil vorsichtig bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht werden. Diese Patienten sollten sorgfältig auf anomale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen einer Überdosierung (siehe Überdosierung) überwacht. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Die Verwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die CYP3A4 Substraten in Kombination mit Verapamil sind wurde mit Berichten von Myopathie / Rhabdomyolyse verbunden. Die gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosen von 10 mg Verapamil mit 80 mg Simvastatin in Folge der Exposition gegenüber Simvastatin 2,5-fach, dass folgende Simvastatin allein. Begrenzen Sie die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die Verapamil bis 10 mg pro Tag. Begrenzen Sie die tägliche Dosis von Lovastatin bis 40 mg. Geringere Start - und Erhaltungsdosen von anderen CYP3A4 Substrate (z. B. Atorvastatin) als Verapamil erforderlich sein, kann die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöhen. Betablocker Die gleichzeitige Therapie mit Beta-Blocker und Verapamil können in additive negative Auswirkungen auf die Herzfrequenz, AV-Leitung und / oder Herzkontraktionsfähigkeit zur Folge haben. Die Kombination von Retard-Verapamil und Beta-Blockern wurde nicht untersucht. Allerdings gibt es Berichte über exzessive Bradykardie und AV-Block gewesen, einschließlich vollständiger Herzblockade, wenn die Kombination für die Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt wird. Bei Patienten mit Hypertonie können die Risiken der kombinierten Therapie die möglichen Vorteile überwiegen. Die Kombination sollte nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung verwendet werden. Asymptomatische Bradykardie (36 Schläge / min) mit einem wandernden Vorhofschrittmacher wurde bei einem Patienten, die gleichzeitig mit Timolol (ein beta-adrenergen Blocker) eyedrops und orale Verapamil beobachtet. Eine Abnahme der Metoprolol und Propranolol-Clearance wurde beobachtet, wenn entweder Medikament gleichzeitig mit Verapamil verabreicht wird. Ein variabler Effekt gesehen worden ist, wenn Verapamil und Atenolol zusammen gegeben wurden. Digitalis Klinische Verwendung von Verapamil in digitalisierter Patienten hat die Kombination gezeigt auch wenn Digoxin Dosen richtig eingestellt toleriert werden. Allerdings kann chronische Behandlung mit Verapamil Serum Digoxinwerte um 50% bis 75% in der ersten Woche der Therapie zu erhöhen und diese in Digitalis-Toxizität führen kann. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist der Einfluss von Verapamil auf Digoxin Kinetik vergrößert. Verapamil können jeweils um 27% und 29%, Gesamtkörper-Clearance und extrarenale Clearance von Digitoxin reduzieren. Wartung und Digitalisierung Dosen sollten reduziert werden, wenn Verapamil verabreicht wird, und der Patient sollte sorgfältig überwacht werden Über - oder Unter Digitalisierung zu vermeiden. Jedes Mal, wenn über Digitalisierung vermutet wird, sollte die tägliche Dosis von Digitalis reduziert oder vorübergehend eingestellt werden. Bei Wegfall der CALAN Gebrauch sollte der Patient zu vermeiden, unter Digitalisierung neu bewertet werden. Antihypertonika Verapamil gleichzeitig mit oralen Antihypertensiva verabreicht (zB Vasodilatatoren, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Diuretika, Beta-Blocker) wird in der Regel eine additive Wirkung haben Blutdruck auf die Senkung. Patienten, die diese Kombinationen empfangen sollten in geeigneter Weise überwacht. Die gleichzeitige Anwendung von Mitteln, die alpha-adrenerge Funktion mit Verapamil dämpfen in einer Senkung des Blutdrucks führen kann, die bei einigen Patienten zu hoch ist. Ein solcher Effekt wurde in einer Studie im Anschluss an die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil und Prazosin beobachtet. Antiarrhythmika Disopyramide Bis Informationen über mögliche Wechselwirkungen zwischen Verapamil und Disopyramidphosphat erhalten werden, Disopyramid sollte nicht vor dem nach dem Verapamil Verwaltung oder 24 Stunden innerhalb von 48 Stunden verabreicht werden. Flecainid Eine Studie an gesunden Probanden zeigten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Flecainid und Verapamil additive Effekte auf die myokardiale Kontraktilität, AV-Überleitung und Repolarisation haben. Die gleichzeitige Behandlung mit Flecainid und Verapamil kann in additiver negativ inotrope Wirkung und Verlängerung der AV-Leitung führen. Chinidin In einer kleinen Anzahl von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS), die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Chinidin führte zu einer signifikanten Blutdruckabfall. Bis zum Vorliegen weiterer Daten erhalten werden, sollten wahrscheinlich kombinierte Therapie von Verapamil und Chinidin bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie vermieden werden. Die elektrophysiologische Wirkungen von Phenytoin und Verapamil auf AV-Leitung wurden bei 8 Patienten untersucht. Verapamil entgegengewirkt deutlich die Auswirkungen von Chinidin auf AV-Leitung. Es hat während Verapamil-Therapie einen Bericht erhöhter Quinidin Ebenen gewesen. Andere Mittel Alkohol Verapamil wurde erheblich zu hemmen Ethanol Beseitigung gefunden, was zu erhöhten Blutethanolkonzentrationen, die die berauschende Wirkung von Alkohol (siehe Klinische Pharmakologie, Pharmakokinetik und Metabolismus) kann zu verlängern. Nitrat - Verapamil wurde gleichzeitig mit kurz - und langwirksamen Nitraten ohne unerwünschte Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gegeben. Das pharmakologische Profil der beiden Medikamente und die klinischen Erfahrungen legen nahe, vorteilhaft Wechselwirkungen. Cimetidin Die Interaktion zwischen Cimetidin und chronisch verabreicht Verapamil wurde nicht untersucht. Variable Ergebnisse auf die Clearance wurden in akuten Studien von gesunden Freiwilligen erhalten; Clearance von Verapamil war entweder reduziert oder unverändert. Lithium Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Auswirkungen von Lithium (Neurotoxizität) wurde während der gleichzeitigen Verapamil-Lithium-Therapie berichtet; Lithiumspiegel wurden manchmal beobachtet zu erhöhen, teilweise zu verringern, und manchmal unverändert. Patienten, die beide Medikamente erhalten, müssen sorgfältig überwacht werden. Carbamazepin Verapamil-Therapie kann Carbamazepin-Konzentrationen während der kombinierten Therapie erhöhen. Dies kann Carbamazepin Nebenwirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie, oder Schwindel erzeugen. rifampin Die Therapie mit Rifampicin reduzieren deutlich die orale Bioverfügbarkeit Verapamil. Verapamil kann die Clearance hemmen und die Plasmaspiegel von Theophyllin erhöhen. Inhalationsanästhetika Tierversuche haben gezeigt, dass Inhalationsanästhetika kardiovaskuläre Aktivität niederdrücken, indem die nach innen gerichtete Bewegung von Calciumionen abnimmt. Bei begleitender Anwendung Inhalationsanästhetika und Calcium-Antagonisten, wie Verapamil, sollte jeder sorgfältig titriert werden, um übermäßige kardiovaskuläre Depression zu vermeiden. Neuromuskuläre Blockierungsmittel Klinische Daten und Tierstudien deuten darauf hin, dass Verapamil die Aktivität von neuromuskulären Blockern potenzieren kann (Curare-like und depolarisierenden). Es kann notwendig sein, die Dosis von Verapamil und / oder der Dosis des neuromuskulären Blockierungsmittel zu verringern, wenn die Medikamente mitverwendet werden. Telithromycin Hypotension und Bradyarrhythmien wurden bei Patienten, die gleichzeitig Telithromycin, ein Antibiotikum, das in der Ketolids Klasse beobachtet. Clonidine Sinusbradykardie zu einer Hospitalisierung und Schrittmacher Insertion wurde in Zusammenhang mit der Verwendung von Clonidin gleichzeitig mit Verapamil berichtet. Überwachen Sie Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Verapamil und Clonidin. Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit Ein 18-Monats-Toxizitätsstudie an Ratten, bei einem niedrigen mehrere (6-fach) der maximalen empfohlenen Dosis beim Menschen, und nicht die maximal verträgliche Dosis, hat keinen tumorigene Potential vorschlagen. Es gab keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential von Verapamil in der Nahrung von Ratten in Dosen von 10 für zwei Jahre verabreicht, 35 und 120 mg / kg / Tag oder etwa 1, 3,5 und 12 mal jeweils die maximal empfohlene menschlichen Tages Dosis (480 mg / Tag oder 9,6 mg / kg / Tag). Verapamil war nicht mutagen im Ames-Test in 5 Teststämme bei 3 mg pro Platte mit oder ohne metabolische Aktivierung. Studien bei weiblichen Ratten bei der täglichen Nahrungs Dosen von bis zu 5,5-fache (55 mg / kg / Tag) die empfohlene Maximaldosis für den Menschen nicht beeinträchtigte Fruchtbarkeit zeigten. Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit sind nicht bestimmt worden. Schwangerschaft Schwangerschaft Kategorie C Reproduktionsstudien wurden bei Kaninchen und Ratten in oralen Dosen von bis zu 1,5 (15 mg / kg / Tag) und 6 (60 mg / kg / Tag) mal die menschliche Mundtagesdosis sind, und offenbart haben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung durchgeführt. Bei der Ratte dies jedoch mehrere der menschlichen Dosis war embryotoxische und verzögerte fetale Wachstum und Entwicklung, wahrscheinlich wegen der negativen mütterlichen Effekte bei reduzierter Gewichtszunahme der Dämme wider. Diese orale Dosis hat auch zu verursachen Hypotension bei Ratten gezeigt worden. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer prädiktiv für menschliche Reaktion sind, dieses Medikament sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Verapamil passiert die Plazentaschranke und kann im Nabelvenenblut bei Lieferung nachgewiesen werden. Wehen und Geburt Es ist nicht bekannt, ob die Verwendung von Verapamil während der Arbeit oder Lieferung hat unmittelbare oder negative Auswirkungen auf den Fötus verzögert, oder ob es sich um die Dauer der Arbeit verlängert oder erhöht den Bedarf an Zangengeburt oder andere geburtshilfliche Eingriffe. Solche Nebenwirkungen sind in der Literatur beschrieben, trotz einer langen Geschichte der Verwendung von Verapamil in Europa in der Behandlung von kardialen Nebenwirkungen von beta-adrenergen Agonisten Mittel zur Behandlung von vorzeitigen Wehen nicht. Stillende Mutter Verapamil wird in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen des möglichen Risikos unerwünschter Reaktionen bei Säuglingen von Verapamil, sollten Pflege abgesetzt werden, während Verapamil verabreicht wird. Einsatz in der Pädiatrie Die Sicherheit und Wirksamkeit von CALAN SR bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden bisher nicht nachgewiesen. Tierpharmakologie und / oder tierischen Toxikologie Bei chronischen Tier toxikologischen Studien, verursacht Verapamil Lentikular und / oder Nahtlinie ändert sich bei 30 mg / kg / Tag oder mehr, und frank Katarakt bei 62,5 mg / kg / Tag oder mehr bei der Beagle-Hund, aber nicht bei der Ratte. Entwicklung von Grauem Star aufgrund Verapamil nicht beim Menschen gemeldet. NEBENWIRKUNGEN Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten, wenn Verapamil-Therapie mit Dosissteigerung innerhalb des empfohlenen Einzel und tägliche Gesamtdosis initiiert wird. Siehe WARNHINWEISE zur Diskussion von Herzinsuffizienz, Hypotonie, erhöhte Leberenzyme, AV-Block und eine schnelle ventrikuläre Reaktion. Reversible (nach Absetzen von Verapamil) nicht-obstruktive hat Darmparalyse wurden im Zusammenhang mit der Verwendung von Verapamil selten berichtet. Die Reaktionen nach zu oral verabreichten Verapamil traten bei Raten von mehr als 1,0% oder zu niedrigeren Preisen aufgetreten schien aber deutlich drogenbedingten in klinischen Studien in 4954 Patienten: Erhöhte Leberenzyme (siehe WARNHINWEISE) In klinischen Studien zur Kontrolle der ventrikulären Reaktion in digitalisierter Patienten bezogen, die unter 50 / min in Ruhe Vorhofflimmern oder - flattern, ventrikuläre Raten aufgetreten war in 15% der Patienten und asymptomatischen Hypotension traten bei 5% der Patienten. Die folgenden Reaktionen, berichtet in 1% oder weniger der Patienten traten unter Bedingungen (offene Studien, Marketing-Erfahrung), wo ein kausaler Zusammenhang ist unsicher; sie aufgeführt sind, den Arzt auf eine mögliche Beziehung zu warnen: Herz-Kreislauf: Angina pectoris, atrioventrikuläre Dissoziation, Brustschmerzen, Hinken, Herzinfarkt, Herzklopfen, Purpura (Vaskulitis), Synkope. Verdauungssystem: Durchfall, Mundtrockenheit, gastrointestinale Beschwerden, Gingivahyperplasie. Hemic und lymphatischen: ecchymosis oder Quetschungen. Nervensystem: Apoplexie, Verwirrung, Gleichgewicht Störungen, Schlaflosigkeit, Muskelkrämpfe, Parästhesien, psychotische Symptome, Zittrigkeit, Somnolenz. Haut: Arthralgie und Hautausschlag, Exanthem, Haarausfall, Lichtschwiele, Makulae, Schwitzen, Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme. Spezielle Sinne: verschwommenes Sehen, Tinnitus. Urogenitalsystem: Gynäkomastie, Galaktorrhoe / hyperprolactinemia, verstärkter Harndrang, fleckige Menstruation, Impotenz. Die Behandlung von akuten kardiovaskulären Nebenwirkungen Die Häufigkeit von kardiovaskulären Nebenwirkungen, die Therapie benötigen, ist selten; daher Erfahrung mit ihrer Behandlung ist begrenzt. Jedes Mal, wenn schwere Hypotension oder kompletten AV-Block nach oraler Verabreichung von Verapamil auftritt, sollte die entsprechenden Notfallmaßnahmen sofort angewandt werden; zB intravenös verabreicht Noradrenalin Bitartrat, Atropinsulfat, Isoproterenol HCl (alle in den üblichen Dosierungen) oder Calciumgluconat (10% ige Lösung). Bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS), alpha-adrenerge Mittel (Phenylephrin HCl, Metaraminol Bitartrat oder Methoxamin HCl) verwendet werden sollte, den Blutdruck zu halten und Isoproterenol und Noradrenalin sollte vermieden werden. Wenn eine weitere Unterstützung notwendig ist, Dopamin HCl oder Dobutamin HCl verabreicht werden. Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte sich nach der Schwere der klinischen Situation ab und das Urteil und die Erfahrung des behandelnden Arztes. Überdosierung Eine Überdosierung mit Verapamil kann zu ausgeprägten Hypotonie, Bradykardie, und Leitungssystem Anomalien (zB junctional Rhythmus mit AV-Dissoziation und hohen Grad AV-Block, einschließlich Asystolie) führen. Andere Symptome sekundär zu hypoperfusion (zB, metabolische Azidose, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörungen und Krämpfe) auffällig sein. Behandeln Sie alle Verapamil Überdosierungen so ernst und halten Beobachtung für mindestens 48 Stunden (insbesondere CALAN SR), vorzugsweise unter Dauerkrankenhausversorgung. Verzögerte pharmakodynamischen Folgen können mit der Formulierung mit verzögerter Freisetzung auftreten. Verapamil ist bekannt, Magen-Darm-Laufzeit zu verringern. Bei Überdosierung haben Caplets von CALAN SR gelegentlich berichtet worden, im Magen oder Darm concretions zu bilden. Diese concretions nicht sichtbar gewesen auf normalen Röntgenaufnahmen des Bauches, und keine medizinische Hilfe Magen-Darm-Entleerung ist von nachgewiesener Wirksamkeit in ihnen zu entfernen. Endoscopy vernünftigerweise in Fällen massiver Überdosierung in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome ungewöhnlich langwierig sind. Die Behandlung einer Überdosierung sollte unterstützend sein. Beta-adrenergen Stimulation oder parenterale Verabreichung von Calcium-Lösungen können Calciumionenfluss über die langsame Kanal erhöhen und haben effektiv in der Behandlung von absichtlichen Überdosierung mit Verapamil eingesetzt. Die Fortsetzung der Therapie mit hohen Dosen von Kalzium kann eine Reaktion erzeugen. In wenigen Fällen berichtet, eine Überdosierung mit Calciumkanalblockern, die zunächst refraktär Atropin war, wurde mehr als Reaktion auf diese Behandlung, wenn die Patienten hohe Dosen erhielten (nahe bei 1 g / h für mehr als 24 h) von Calciumchlorid. Verapamil kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Klinisch signifikante hypotensive Reaktionen oder hohen Grad AV-Block sollte mit Vasopressoren oder Herzstimulation behandelt werden, beziehungsweise. Asystolie sollte durch die üblichen Maßnahmen, einschließlich Herz-Lungen-Reanimation behandelt werden. DOSIERUNG UND ANWENDUNG Essentielle Hypertonie Die Dosis von CALAN SR sollte durch Titration und das Medikament individualisiert werden sollte mit dem Futter verabreicht werden. Initiieren Sie die Therapie mit 180 mg Retard-Verapamil HCl, CALAN SR, am Morgen gegeben. Niedrigere Anfangsdosen von 120 mg pro Tag bei Patienten gewährleistet werden, die eine erhöhte Reaktion auf Verapamil (beispielsweise ältere oder kleine Personen) haben kann. Steigerung der Dosis sollte wöchentlich und etwa 24 Stunden nach der letzten Dosis auf therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit bewertet basieren. Die antihypertensive Wirkung von CALAN SR sind offensichtlich innerhalb der ersten Woche der Therapie. Wenn eine ausreichende Reaktion nicht mit 180 mg CALAN SR erhalten, kann die Dosis nach oben in der folgenden Weise titriert: a) 240 mg jeden Morgen, b) 180 mg jeden Morgen und 180 mg jeden Abend; oder 240 mg jeden Morgen plus 120 mg jeden Abend, c) 240 mg alle 12 Stunden. Wenn aus sofortiger Freisetzung CALAN zu CALAN SR Schalt, bleiben die gesamte tägliche Dosis in Milligramm kann das gleiche. DARREICHUNGSFORM